研究阐明了诱导癌细胞死亡的治疗策略

癌症是一种由基因突变驱动的疾病。癌症中的这些突变基因分为两大类：肿瘤抑制基因和癌基因。肿瘤抑制基因的突变可以使肿瘤不受控制地生长 - 没有刹车的情况 - 而癌基因的突变可以激活细胞增殖，将油门踏板一直推到地板上。

研究肿瘤抑制基因突变的研究人员非常关注p53，p53是人类癌症中最常见的突变肿瘤抑制基因。在过去的二十年中，人们一直致力于设计特异性激活p<>的生物靶向疗法。

然而，虽然研究表明这些疗法可有效诱导p53活性，但它们通常不能杀死癌细胞。正如在其他生物靶向疗法中观察到的那样，p53的激活已被证明可以阻止肿瘤生长一段时间，但细胞最终会发生突变并对治疗产生抗药性。

科罗拉多大学癌症中心科学家的新研究阐明了阻止p53激活触发有效癌细胞死亡的工作机制。他们表明，抑制p53的两种不同的抑制因子可以通过激活称为综合应激反应的互补基因网络来引发癌细胞死亡。

“当你阻断主要的p53阻遏因子(称为MDM2)和它的次要阻遏因子(称为PPM1D)时，p53在诱导癌细胞死亡方面效果要好得多，这种增强的杀伤活性需要综合应激反应”，CU医学院药理学教授，Linda Crnic唐氏综合症研究所所长Joaquin Espinosa博士解释说， 和该研究的资深作者。“这是使基于p53的生物靶向疗法更有效的重要一步。

诱导癌细胞死亡

这一发展是CU医学院药理学助理研究教授Zdenek Andrysik博士和埃斯皮诺萨实验室其他成员近二十年研究的一个重要里程碑。他们和其他研究致力于了解MDM2和PPM1D的作用，这两种蛋白质抑制肿瘤细胞内的p53，以及抑制它们导致癌细胞死亡的机制。

“已经确定MDM2是一个主要的抑制因子，PPM1D是一个次要的抑制因子，”Espinosa解释说。“长期以来，人们的希望是，仅仅抑制主要的镇压者就足够了。在开发阻断MDM2的小分子方面投入了大量精力，花费了数百万美元，但这些药物在临床试验中表现不佳。

研究人员随后转向轻微的抑制剂，包括PPM1D。“人们对PPM1D和其他p53的轻微抑制因子知之甚少，”Andrysik说，“但很快就清楚了，如果你同时抑制MDM2和PPM1D，p53可以有效地诱导癌细胞死亡。然而，推动这种协同作用的基本机制尚不清楚”。

了解机制

Espinosa和Andrysik已经能够证明抑制MDM2和PPM1D可以激活综合应激反应，这是一种刺激称为ATF4的蛋白质的信号通路。他们进一步证明ATF4与p53合作，共同导致癌细胞死亡。

Andrysik说，抑制MDM2和PPM1D，从而允许p53与ATF4合作将癌细胞致死，已经在实验室中显示出多种癌症类型的希望。这种机制见解很快揭示了诱导癌细胞死亡的其他药理学策略。

例如，Andrysik和Espinosa重新利用了最初被批准为HIV疗法的药物Nelfinavir。“现在我们知道Nelfinavir激活综合应激反应，从而成为MDM2抑制剂的绝佳组合，”Espinosa说。

Andrysik和Espinosa正在继续他们的研究，以更多地了解MDM2和PPM1D被抑制并且p53被激活时发生的协同反应的机制。“我们的数据表明，癌细胞特别容易受到p53和综合应激反应的双重激活的影响，这可能在临床上提供一个治疗窗口，使正常细胞免受p53的杀伤作用，”Andrysik说。

Espinosa补充说：“癌症研究的一个圣杯是恢复p53活性以诱导肿瘤消退。在过去的20年，30年里，大量的研究工作致力于寻找更广泛的化疗或放疗的更优雅的解决方案。随着我们对癌症中突变的基因和蛋白质的了解越来越多，我们更能够看到刹车何时失效并恢复它们，或者当油门踏板一直到地板上并用专门针对的抑制剂抬起它时。